Category: Знаете ли че..

Движението и спортът са изключително важни за хората, страдащи от болестта на Бехтерев. Двигателната активност не само може да облекчи състоянието, но и значително да забави неговата прогресия.

Българското Сдружение на болните от Бехтерев стартира онлайн инициатива

гимнастика от вкъщи – подходяща за всички хора с болест на Бехтерев, независимо от стадия на заболяването. Повече информация може да намерите на официалната фейсбук страница на сдружението.

От изключителна важност е упражненията да бъдат подбрани правилно и тяхното изпълнение да съблюдава определени правила.

 Във видеото, което ви представяме, експерти обясняват :

• какви двигателни активности са препоръчителни
• как да тренираме координацията си
• колко пъти седмично да тренираме
• какви натоварвания и как да изпълняваме
• плуване, колоездене, танци или друг вид спорт да предпочетем

От Майка Ю, MD, MHA, MS

Спондилоартритът (СПА) е имунно медиирано състояние, което обхваща множество заболявания, включително анкилозиращ спондилит, псориатичен артрит и ентеропатичен артрит. Пациентите често приемат нестероидни противовъзпалителни препарати и биологични лекарства. Но освен лекарствените средства, има ли други варианти при лечението на тези заболявания?

Тук на помощ идва лайфстайл медицината. И по-специално храненето, физическата дейност, правилният сън, намаляването на стреса, емоционалното благосъстояние и спирането на тютюн/рискови субстанции. В тази статия насочвам вниманието към храненето.

Има множество популярни диети като например средиземноморска, палео, кето и изцяло растителна. Но щом има толкова много диети, какво тогава трябва да ядем? Една от диетите, които определено трябва да избягваме, е „стандартната американска“, която изобилства от обработено месо, мазнини, захар и сол. Основна за всички и особено за хората със СПА следва да бъде диета, богата на хранителни вещества и пълнозърнести храни. Плодове, зеленчуци, ядки, семена, пълнозърнести брашна и бобови култури следва да съставят по-голямата част от ежедневната ни храна.

В няколко региона на света по-висок процент хора живеят по-дълго от средното. Тези места са познати като „сини зони“ и сред тях са Окинава (Япония), Сардиния (Италия), Никоя (Коста Рика), Икария (Гърция) и Лома Линда (Калифорния, САЩ). Общото между тези места е, че в храната преобладават растителните продукти, включително бобови култури и разнообразни плодове и зеленчуци.

Предимно растителната диета е много важна за цялостното здраве, защото фибрите и фитонутриентите в такива храни осигуряват добро хранене. Фибрите са изключително важни и благотворни за хората със СПА. Изследванията показват, че консумацията на повече фибри понижава риска от метаболитен синдром и намалява възпалителния маркер, С-реактивния протеин. Фибрите помагат и за изграждането на чревния микробиом, който често е небалансиран при анкилозиращия спондилит и други свързани заболявания. Това се нарича още чревна дисбиоза.

Министерството на храните и лекарствата на САЩ препоръчва на американците да приемат поне 25 грама фибри на ден, но едва 5% от населението успяват да постигнат тази цел. Ако искате да знаете кои растения са най-подходящи, моят съвет е винаги да похапвате от всички цветове на дъгата. Всеки цвят сред плодовете и зеленчуците означава различни ползи за тялото ни. Някои дори влияят на имунната ни система.

Така например вече е доказано, че веществото ресвератрол в гроздето има противовъзпалителен ефект. Куркуминът в куркумата също има противовъзпалителни качества. Важно е да приемаме куркума заедно с черен пипер, за да помогнем на тялото да я усвои по-добре.

По време на празниците е лесно да прекалим с възпалителни храни като сол и омега 6 мастни киселини. Когато солта е в прекомерни количества, тя влияе на един от възпалителните механизми, за който се предполага, че се активира при СПА. Ето защо е важно по време на празниците да внимаваме за количеството сол, което приемаме. В допълнение, за омега 6 мастните киселини също се знае, че са възпалителни и биха могли да генерират повече болка за тялото. Тези киселини се намират в обработеното месо, други обработени храни и различни масла за готвене като например царевично, слънчогледово, соево, гроздово, сусамово и други. Зехтинът, авокадовото масло и рапицовото масло са по-подходящи по редица причини.

По време на празниците е важно да се забавляваме, но и да внимаваме да не прекалим с най-вкусните и най-сладките неща, които потенциално може да доведат до повече болка. Една от любимите рецепти за празниците на моето семейство е авокадов пудинг с тъмен шоколад, в който има съставка изненада: зеленолистен зеленчук! Можете да обвиете полезния зеленчук с комбинация от вкусове.

Харесваме богатия шоколадов вкус на тази рецепта, който ни помага да постигнем удоволствие без обработена захар и млечни продукти. Подобно нещо е идеално за любителите на сладкото и за специални гости.

Трудно е в магазините да се намери подходящ пудинг, като се има предвид обработената захар и млечните продукти, които се използват в направата им – да не споменаваме и всички консерванти. Да си го приготвим у дома е най-добрият вариант, защото можем да добавим фибри, които са толкова полезни за здравето ни. Надявам се да пробвате и да Ви хареса!

Майка Ю, MD, MHA, MS е ревматолог в Университета за здраве в Лома Линда, като има сертификация по лайфстайл медицина от Американския колеж по лайфстайл медицина. В момента изучава функционална медицина. Можете да откриете д-р Ю във Фейсбук и Инстаграм @myautoimmunemd.

Източник: Spondylitis Plus – Fall/Winter 2020, p.8

Интервю с д-р Джон Ривали, ревматолог, изследовател и дългогодишен член на Медицинския и научен консултативен съвет към Асоциацията по спондилит на Америка.

Знаем, че генът HLA-B27 – който е добре познат и за който понастоящем се смята, че има най-голямо значение за спондилоартрита (СПА) – се среща по-често при хора със СПА в сравнение с хората, които нямат това заболяване. Така, този ген може да бъде показателен за лекарите при поставянето на диагнозата СПА.

От друга страна, разпространението на гена варира в различните етнически групи. Варира и тясната му връзка със СПА или, с други думи, процентът хора със СПА и гена варира в различните етнически групи.

Знаем също така, че тежестта на заболяването варира в различните групи на населението. Но какво знаем за причините за това? Има ли роля генът HLA-B27 за тежестта на заболяването? И какви други фактори може да бъдат от значение?

Тези и други въпроси обсъдихме с д-р Джон Ривали. Отправяме специални благодарности към д-р Ривали за отделеното време и знанията, които сподели с нас!

„Спондилит Плюс“: Нека започнем с това какво знаем за честотата на поява на гена HLA-B27 в различни етнически групи. Къде е по-висока и къде не толкова?

Д-р Ривали: Различията между групите са доста големи. Най-общо можем да кажем, че колкото повече се отдалечаваме от екватора, толкова по-често се среща HLA-B27. Или поне така е в Северното полукълбо. В Южното полукълбо тази взаимовръзка не е толкова ясна.

В Африка честотата на HLA-B27 е много под 1% от населението. В САЩ обаче, сред афроамериканците се наблюдава около 20% смесване с бели гени и поради това честотата на HLA-B27 е около 1% от населението. Сред гражданите на САЩ с европейски произход генът се среща в 7,6% от населението. При хората с латиноамерикански произход – сред 4,6%, а при тези с китайски произход – сред 4,5%. Когато стигнем до Индия, честотата на HLA-B27 се повишава, а след това в Близкия Изток отново спада. Що се отнася до Европа, честотата е по-висока в Източна и Северна Европа (приблизително 9%) в сравнение с Южна Европа (7%). В Близкия Изток HLA-B27 се наблюдава при 2-4% от населението (вж. картата по-долу).

„Спондилит Плюс“: Нека сега се спрем на връзката между гена и СПА в различните етнически групи. Колко по-голяма е вероятността човек с гена HLA-B27 да има СПА в сравнение с човек без гена? И всъщност има ли разлика между степента на тази връзка в различните етнически групи?

Д-р Ривали: Това е въпрос за съотношението на вероятностите. Ще направя малко отклонение. Съществуват над 200 подвида (или алели) на HLA-B27: това на практика са гени HLA-B27, които се различават помежду си по няколко аминокиселини. Основният подвид, а именно HLA-B27-05, е дошъл от Африка, когато нашите прародители са дошли от Африка. Това е най-старият подвид. Всички останали са се развили от него. При някои подвидове има по-тясна връзка със СПА. Различия има и по региони, както ще видите от данните. Но това всъщност е извън фокуса ни сега, а и повечето хора не знаят кой подвид имат, ако имат този ген.

Моля, вижте информацията „Връзка на алелите на HLA-B с АС в три етнически групи“ (в края на документа). Бих искал да насочим внимание върху стойностите за СВ.

СВ означава „съотношение на вероятностите“. Тоест, каква е вероятността да имате анкилозиращ спондилит (ако имате този ген) в сравнение с човек, който няма точно този ген. Колкото по-голямо е съотношението на вероятностите (числото в графата СВ), толкова по-голяма е връзката. 

Така например, в сравнение с човек, който няма HLA-B27, ако Вие имате 

HLA-B27-05 и сте бял, има 36,5 пъти по-голяма вероятност да имате АС в сравнение с друг бял човек, който няма гена. От данните се вижда, че алелите B27-05 и в по-малка степен B27-02 са свързани с АС сред белите. Разглеждаме този, при който има най-силна връзка, а именно B27-05.

Сред китайското население алелите B27-04 и в по-малка степен B27-05 се свързват с АС. При HLA-B27-04 има най-тясна връзка в този случай, като стойността на СВ е 22,6. Следователно, за човек с китайски произход с гена има 22,6 пъти по-голяма вероятност да има АС.

При афроамериканците HLA-B27-05 се свързва най-тясно с АС и тази връзка е много силна със стойност на СВ 41,3. Тоест, ако имате гена HLA-B27 и сте афроамериканец, за Вас има 41,3 пъти по-голяма вероятност да имате АС в сравнение с друг афроамериканец, който няма гена.

Така, при афроамериканците, макар генът да не се среща често сред хората с АС (установен е приблизително при 60% от афроамериканците с АС в сравнение с приблизително 85% от хората с европейски произход и латиноамериканци с АС), генът се среща толкова рядко сред цялостното афроамериканско население (приблизително 1% от афроамериканците имат гена HLA-B27), че ако имате HLA-B27 и сте афроамериканец, то за Вас има голяма вероятност да имате и АС. Както казах, вероятността е 41,3 пъти по-голяма. Честотата на HLA-B27 сред пациентите с АС с произход от Близкия Изток варира между 50 до 80%.

Това е на базата на разглеждане конкретно на връзката между АС и HLA-B27. Връзката с останалите заболявания от спектъра на аксиалния СПА (включително нерадиографския аксиален СПА) е малко по-слаба сред всички етнически групи, но много сходна.

„Спондилит Плюс“: Възможно ли е в някои случаи тестването за гена да има отрицателен ефект и да доведе до по-голямо забавяне? Как биха стояли нещата в реалния живот по отношение на тестването за гена на афроамериканец, за който се предполага АС, като се знае, че има вероятност 40% да бъде отрицателен и все пак да има АС? Или пък за човек от Близкия Изток, при който има по-малка вероятност да е положителен за HLA-B27?

Д-р Ривали: Въпреки ниската честота на HLA-B27 сред афроамериканците с АС, значително по-ниската честота в контролната група със здрави афроамериканци в САЩ (1,1% в сравнение със 7,5% при бели) означава, че има същото, ако ли не и по-голямо значение при диагностицирането на АС. От друга страна, ако даден афроамериканец или който и да е всъщност, за когото се предполага, че има АС, е отрицателен за HLA-B27, това не би трябвало да разколебае медиците да стигнат до диагнозата, ако има други неща (имиджова диагностика и други), които са положителни.

„Спондилит Плюс“: Да променим малко посоката: какво е известно за псориатичния артрит (ПсА)? Каква е връзката и ролята на HLA-B27 при него?

Д-р Ривали: В класическия случай честотата на HLA-B27 е 70% при хората с псориатичен спондилит (подвида псориатичен артрит, при който е засегнат гръбначният стълб) и едва 25% при хората с периферен псориатичен артрит (ПсА без засягане на гръбначния стълб).

В допълнение, през последните 10 години се появиха редица научни доклади, които показват, че при хората с ПсА, които са положителни за HLA-B27, се наблюдават специфични проявления на заболяването. При тях има по-голяма вероятност за аксиално заболяване, сакроилиит, дактилит и ентезит. При тях също така заболяването е по-изострено.

„Спондилит Плюс“: Бихте ли ни разказали повече за изостреността на заболяването и различията между групите? Известно ли е дали има различия и на какво се дължат те?

Д-р Ривали: Показахме, че при афроамериканците изостреността на АС е най-голяма; данните са в доклад, който публикувахме преди три години. Направихме сравнение между афроамериканци, латиноамериканци и бели и сред тези групи нещата са най-зле при афроамериканците.

„Спондилит Плюс“: Говорите за изследването „Етнос и изостреност на анкилозиращия спондилит: анализ и разрез при три етнически групи“, в което сте участвали с д-р Джамалярия и други колеги и което е публикувано през 2017 г. в списанието „Клинична ревматология“. В изследването се установява, че при афроамериканците има най-лоши резултати по всеки измерван критерий, включително функционално увреждане, активност на заболяването и изостреност, както и най-високите възпалителни маркери.

На какво се дължи това? Защо при афроамериканците се установяват най-лошите резултати и най-висока обостреност на заболяването?

Д-р Ривали: Не знаем със сигурност. Възможно е да се дължи на социоикономически фактори, включително достъпа до здравеопазване и неравенства. Всъщност, при афроамериканците в изследването се наблюдава по-кратка продължителност на заболяването в сравнение с белите, така че не е това. Възможно е да е фактът, че при белите има по-голяма вероятност да имат достъп до TNF блокери. В изследването при белите се наблюдава най-висок процент на използване на TNF инхибитори.

Необходими са много повече данни и изследвания, за да разберем тези фактори и причините. Засега това е първото и единствено проучване по темата, публикувано в САЩ. Има доклади от Африка, но по отношение на САЩ и афроамериканците в страната това е единственото изследване засега. Необходими са още изследвания по темата.

Източник: Spondylitis Plus, Fall/Winter, p.4-6

Въпреки опасенията за възможни рискови фактори, много малко пациенти с аксиален спондилоартрит са заразени с коронавирус досега.

„Това са много добри новини. Явно е, че пациентите с АС се пазят и следват съветите на здравните власти, като се отнасят сериозно към риска от заразяване,“ коментира Живко Янков, председател на МФАС.

От Трине Дал-Йохансен

COVID-19 предизвика глобални сътресения при управлението на хронични заболявания като аксиалния спондилоартрит (АС). Трябваше да бъде установена степента, в която пациентите с АС са засегнати от коронавируса и затова МФАС, Асоциацията по спондилит на Америка и агенцията за проучвания Any-3 разработиха международно проучване за COVID-19, което започна през април.

Предварителните резултати показват някои от ефектите на пандемията върху тази група пациенти и се базират на отговори на въпросник в периода от 3 април до 31 октомври 2020 г. В проучването участват 4900 пациенти от 72 държави. 93% са отговорили на всички въпроси.

Добрата новина

Лесните мерки като спазване на дистанция, изолиране от други хора, миене на ръцете, използване на антибактериални препарати и маски за лице на обществени места са жизненоважни за избягване на инфекции като коронавируса. Едва 4% от всички участници в проучването казват, че са прекарали коронавирус. Това е добра новина, но голяма част от респондентите не са си правили тест, за да го потвърдят, и са се самодиагностицирали. Много от симптомите на COVID-19 са сходни с тези на обикновената настинка или грип като например треска, умора, възпалено гърло и кашлица. Така се оказва невъзможно да се знае със сигурност дали имате COVID-19 без да сте си направили тест.

Въпреки ниското ниво на тестване за COVID-19, малкият брой пациенти с коронавирус сред хората с АС вероятно се дължи на факта, че мнозина приемат риска от вирусна инфекция сериозно и правят всичко възможно да се предпазят. Като хора с хронично заболяване, пациентите с АС са свикнали да приемат заболяванията сериозно и да правят промени, когато животът ги изправи пред предизвикателства. Способността да се адаптират към изменения на заболяване през целия им живот вероятно помага на хората да се справят с пандемията по-добре, отколкото се очакваше.

„Все пак е впечатляващо, че малцина с ревматични заболявания са били заразени с COVID-19 през този период,“ казва Живко.

Адаптиране към ситуацията

Мнозина вероятно се адаптират по-лесно към правилата на изолацията и намалените социални контакти, защото вече живеят с ограничения, породени от здравето им. Така например, хората, които живеят с много болка, изтощение и ограничена подвижност, са свикнали с това да забавят дейностите си, като доста от тях вече имат ограничени дейности и социален живот. За пациентите с АС регулирането на дейностите е важно, за да могат да свършат най-необходимите неща.

„Нашите членове са свикнали да приемат периоди, в които не можеш да правиш всичко, което искаш. Мнозина вероятно са се адаптирали добре към ограниченията, предизвикани от пандемията, и имат добри умения да се грижат за собственото си здраве,“ казва още Живко.

Отговорът на глобалната коронавирусна пандемия доведе до коренни промени в ежедневието. Изследване, представено на Конференцията на Американския колеж по ревматология през 2020 г., показва, че при хората с АС, при които има по-високи нива на стрес и безпокойство, има и значително повишени нива на проявление на заболяването. [1]

Добро възстановяване

Положението с ниските нива на тестване за коронавирус е добре известно в глобален мащаб; то се дължи на различните възможности за провеждане на тестове, което води до много различна картина във всяка от представените страни.

Въпреки че отчетените от пациентите резултати имат ограничения, особено що се отнася до точността на самодиагнозата за COVID-19, настоящите резултати от проучването може да допълнят познанията ни за потенциалните рискови фактори и протичането на коронавирусната инфекция при пациенти с АС.

Налични са международни данни, че много малко пациенти с ревматични заболявания са били заразени с вируса, като малко на брой е трябвало да бъдат хоспитализирани или са починали поради инфекцията. Тенденцията в проучването във връзка с АС е същата.

Сега е важно да се включат повече участници в проучването за АС, особено хора, които са си правили тест за COVID-19, независимо дали резултатът е положителен или отрицателен. Така проучването ще получи повече данни и повече представителност.

„Бих искал да насърча всички членове на МФАС да поканят повече хора да се включат в проучването,“ коментира Живко.

Нови участници могат да сами да се регистрират на този линк:
https://covid19-axspa.any-survey.com/go/

Сходни рискови фактори

Рисковите фактори за хората с автоимунни заболявания са същите като при общото население. Хората със сърдечносъдови заболявания, които се заразяват с коронавирус, често преживяват по-трудно вируса и при тях има по-висок риск от смърт, но като цяло при тях няма по-висок риск от заразяване в сравнение с общото население, както твърди Ревматологичният алианс за COVID-19. [2]

Тези данни се подкрепят и от други изследвания, представени по време на дигиталния конгрес на Европейската лига срещу ревматизма през юни.

„Изследването показва, че повечето пациенти с ревматологични заболявания се възстановяват от COVID-19, независимо от лекарствата, които им се дават,“ казва проф. д-р Джон Айзъкс, председател на Научната комисия на Европейската лига срещу ревматизма, в съобщението за медиите. [3]

Някои опасения

Предварителните резултати в проучването за АС засилват обаче някои опасения, че пациентите прекъсват приема на лекарства през тези месеци, при това често без консултация с ревматолог. Сред пациентите с по-изявено заболяване според индекса BASDAI се увеличава и процентът на хората, които спират лекарствата си. Според данните, при хората с резултат между 6 и 10 по 10-степенната скáла на BASDAI 19-28% са сменили лекарствата си поради опасения, свързани с COVID-19. Това е сериозно притеснение, защото може да доведе до изблици и проявления, които пък предполагат консултация с лекар и то в условия, в които здравната система е претоварена.

Общо 17% от 4900 участници в изследването споделят, че са сменили лекарствата си заради опасения, породени от COVID-19. Във възрастовите групи 20-29 г., 30-39 г. и 40-49 г. повече от 20% са го направили. Видът на спондилоартрита не оказва влияние на това решение. Влияние не оказват и други диагнози, за които се смята, че засягат коронавируса, като например високо кръвно налягане, хронично заболяване на белите дробове, диабет, сърдечни заболявания, системен лупус или рак.

Отговорите за смяната на лекарствата отразяват страха на мнозина с АС при появата на пандемията в началото на 2020 г., когато нямаше данни за имуносупресантите и риска от заразяване с новия вирус. И ревматолози, и пациенти не знаеха какво да правят относно лекарствата, като това положение продължи няколко месеца.

На конгреса на Американския колеж по ревматология през ноември 2020 г. бе представено изследване сред ревматолози от САЩ. Една трета от отговорилите казват, че поне 10% от пациентите им по свое желание са спрели или намалили поне един имуносупресант, за да намалят риска от COVID-19. [4]

„В първите месеци на пандемията с COVID-19 пациентите с ревматоиден артрит, псориатичен артрит, аксиален спондилоартрит и системен лупус еритематозус често избягват посещения при лекари и тестване в лаборатории. (…) Участниците често спират лекарствата си без консултация с лекар, като прекъсването на лекарствата се среща по-често при участници без електронен достъп до здравна информация и услуги“, посочва още изследването. [5]

Познанията са разковничето

Дори ревматолозите не знаят дали пациентите да продължат с лечението си, тъй като няма препоръки относно новия вирус.

„Има сериозна неяснота относно медикаментите във връзка с ревматичните заболявания,“ обяснява проф. д-р Иън Б. МакИнес, председател на Европейската лица срещу ревматизма, в съобщение за медиите през юни.

На конгреса на Американския колеж по ревматология бе представено още едно изследване сред ревматолози през периода от април до август тази година. То показва, че все още има колебания в мненията за риска от COVID-19, както и относно начина, по който да се процедира с медикаменти като нестероидни противовъзпалителни лекарства, биологични лекарства и стероиди по време на пандемията. [6]

След много месеци и няколко изследвания вече е известно, че понастоящем няма доказателства за това имуносупресивната терапия да се спира или забавя, т.е. лечение, при което имунната система се потиска, включително с болест-модифициращи лекарства като метотрексат и TNF инхибитори. [7] [8]

Погледът назад към изследванията разкрива, че и генът HLA-B27, и прилагането на някои биологични лекарства (биологични болест-модифициращи антиревматоидни лекарства) всъщност може да предпазват пациентите с АС от заразяване с вируса и водят до по-леко протичане при хората, които са се заразили. При повечето пациенти не е необходима хоспитализация, дори и да приемат имуносупресанти.

„Разумно е пациентите с възпалителни заболявания, които приемат биологични болест-модифициращи антиревматоидни лекарства, да продължат лечението си по време на пандемията с COVID-19. Различните нива на хоспитализация може да се дължат на диагнозата или лекарствата може да са породени от наличието на няколко заболявания, което пък затруднява идентифицирането, и други фактори,“ се посочва още в изследването. [9]

Ако се заразите с COVID-19, се прилагат стандартните процедури за други видове инфекции. Следва да спрете или да забавите лекарствата си, докато се възстановите от COVID-19, съгласно указанията за пациенти с активни инфекции и биологична терапия. [10]

Първоначалните констатации от изследването на Американската асоциация по спондилоартрит можете да видите на уебсайта на Асоциацията

[1] https://acrabstracts.org/abstract/disease-activity-in-an-axial-spondyloarthritis-cohort-during-the-covid-19-pandemic/

[2] https://rheum-covid.org/epidemiology-and-outcomes-of-novel-coronavirus-2019-in-patients-with-immune-mediated-inflammatory-diseases/

[3] https://www.eular.org/sysModules/obxContent/files/www.eular.2015/1_42291DEB-50E5-49AE-5726D0FAAA83A7D4/eular_press_release_covid_registry_final.pdf

[4]  https://acrabstracts.org/abstract/geographical-variations-in-covid-19-perceptions-and-patient-management-a-national-survey-of-rheumatologists/

[5] https://acrabstracts.org/abstract/concerns-and-behaviors-of-patients-with-common-autoimmune-rheumatic-diseases-in-the-united-states-early-in-the-covid-19-pandemic/

[6] https://acrabstracts.org/abstract/geographical-variations-in-covid-19-perceptions-and-patient-management-a-national-survey-of-rheumatologists/

[7]  https://diakonhjemmetsykehus.no/nyheter/korona-informasjon-til-pasienter-med-inflammatorisk-revmatisk-sykdom#er-det-spesielle-forholdsregler-hvis-du-far-infusjonspreparater

[8]  https://spondylitis.org/research-new/covid-19-and-spondyloarthritis-your-questions-answered/

[9] https://acrabstracts.org/abstract/use-of-biologic-treatment-and-risk-to-be-admitted-for-covid-19-infection/

[10] https://www.jaad.org/article/S0190-9622(18)33001-9/fulltext