Генетично влияние върху появата на аксиален спондилоартрит при роднини от първа степен

Khan M, van der Linden S, Villiger P, Li Z, Khan M, Baumberger H, Zandwijk H, Brown M. Genetic Influences on Occurrence of Axial Spondyloarthritis (axSpA) in First-degree Relatives During a Prospective Study Lasting 35 Years [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2020; 72 (suppl 10)

Обща информация/цел: Изследване на степента на проява на анкилозиращ спондилит (АС): изследвани са индивиди с клинично диагностициран АС и техните роднини от първа степен (РПС) в швейцарско кохортно проучване в период на проследяване 35 години.

Методи: През 1985 г. покана за участие в изследването е отправена към членове на Швейцарската пациентска организация за АС, които са били диагностицирани от лекар, както и към техни РПС. След получаване на етично одобрение и информирано съгласие, в проучването се включват 363 диагностицирани индивиди и 715 роднини от първа степен. Участниците попълват въпросници относно проявленията на заболяването, преминават ревматологичен преглед на аксиалните и периферните стави и са изследвани за HLA-B27. На 360 диагностицирани индивиди и 713 роднини на възраст ≥ 18 години е направена радиография на таза, освен в случаи на бременност, след което за всеки е изчислен резултат по модифицираните нюйоркски критерии за АС (мНКАС). За участниците с клинична диагноза АС със или без радиографски данни за заболяването е прието, че имат „аксиален спондилоартрит“ (АксСПА), за лицата, които отговарят на мНКАС, се приема, че имат АС, а за лицата с клинична диагноза АС, които не отговарят на мНКАС – нерадиографски АксСПА. След последващо етично одобрение и съгласие, през 2019 г. е проведено проследяващо изследване. Общо 462 живи първоначални участници попълват анкета със 157 въпроса относно заболяването, като диагнозата АС се определя посредством самоотчитане. Анализирана е степента на проява на АксСПА сред роднини и деца на диагностицирани индивиди.

Резултати: Общата степен на проява при РПС е 41/411 (10%), степента при родител-дете е 24/193 (12,4%), а при брат-сестра – 17/218 (7,8%). Що се отнася до РПС на диагностицирани по мНКАС индивиди, степента на проява е дори по-висока (41/351, 11,7%), като при родител-дете е 24/154 (15,6%), а при брат-сестра – 17/197 (8,6%). Сред РПС на диагностицирани индивиди с нерадиографски АксСПА се наблюдава по-ниска степен на проява: общо при РПС е 6/98 (6,1%), при родител-дете – 2/39 (5,1%), при брат-сестра – 4/59 (6,8%). АС се среща само при един роднина с HLA-B27(-) с нерадиографски АксСПА, като сред РПС не е наблюдаван случай на HLA-B27(-) и мНКАС. Що се отнася до HLA-B27(+) РПС на индивиди, които отговарят на мНКАС, степента на проява е много висока (общо 41/288, 14,2%; индивиди с мНКАС – 24/142, 16,9%). Степента при майка-дете е значително по-висока отколкото при баща-дете, особено при децата на родители с мНКАС (съответно 11/27 и 13/127, коефициент на вероятност = 6.0, P=3.8×10-4, точен тест на Фишер). Не се наблюдава разлика при риска от предаване от родители на дъщери в сравнение със синове (родител-дъщеря – 15/105 (14,3%), родител-син – 9/88 (10,2%), P=0.40), независимо дали родителят е майка или баща.

Заключение: Изследването показва, че при пациенти с АксСПА, които отговарят на мНКАС, степента на проявление на АксСПА при братя и сестри, както и при деца е много висока, особено при роднини, които имат положителен резултат за HLA-B27 (16,9%). Относително по-високата честота на предаване от майка на дете отколкото от баща на дете показва, че пациентите – жени с АС имат генетическо „обогатяване“ по отношение на предаването на предразполагащи към заболяването гени на децата си. Това съответства на полигенните модели на АС, при които за жените с АС е необходим по-висок генетичен товар, за да развият болестта, и така има по-голяма вероятност да са засегнали децата.

Предвод: Д.Я.

Разкриване на генетиката и биологията на анкилозиращ спондилит (болест на Бехтерев)

В проучване, включващо над 5000 души, живеещи със ставното заболяване анкилозиращ спондилит е установена серия от генетични варианти, свързани с повишена предразположеност към това състояние, като са поставени нови насоки за това как състоянието може да се лекува в бъдеще.

Проучването е резултат от сътрудничество между Авсралийско-англо-американски консорциум по спондилоартрит и WellcomeTrustConsortiumCaseControl, осигурява един от първите потвърдени примери на генно взаимодействие при хората.

Анкилозиращият спондилит е автоимунно заболяване, което засяга хора в края на пубертета и двадесетте години. Разпространението е един на 200 мъже и една на 500 жени във Великобритания. Въпреки че основно се отразява на гръбначния стълб, то може да засегне и други стави, сухожилията и ставните връзки. По-рядко може да засегне и други области, като например очите, белите дробове, червата и сърцето.

Проучване, проведено във Великобритания, Австралия и Северна Америка сравнява геномите на 3023 засегнати от анкилозиращ спондилит и 8779 здрави контроли. Установена е серия от генетични региони, за които отскоро е заподозряно отношение към заболяването. Констатациите са потвърдени от независима група от 2111 случая и 4483 контроли. Резултатите са публикувани в списание NatureGenetics.

Професор Питър Донъли от университета в Оксфорд, председател на WellcomeTrustCaseControlConsortium казва: “Благодарение на над 5000 души с анкилозиращ спондилит, които са предоставили ДНК проби, ние бяхме в състояние да извършим най-голямото изследване на генетиката на това болезнено и често инвалидизиращо заболяване. Това разкри важни, а в някои случаи изненадващи, нови аспекти на болестта. “

Проучването идентифицира три области на генома – RUNX3, LTBr и TNFRSF1A – при които генетични варианти са силно свързани с анкилозиращ спондилит. В допълнение, са установени още четири, които са вероятни кандидати: PTGER4, TBKBP1, ANTXR2 и CARD9.
Колкото повече задълбочаваме познанията си за генетиката лежаща в основата на това състояние толкова резултатите подсилват доказателствата, че конкретен процес, чрез който сигналите се предават в клетките – известен като IL-23R път – е свързан с това заболяване и може да бъде мишена за медикаментите.

IL-23A

фиг.1 Компютърен модел на IL-23

Проучването също така насочва към това защо определен генетичен вариант, известен като HLA-B27 е свързана с болестта. Учените знаят от почти четиридесет години, че този вариант значително увеличава риска от развитие на болестта. Девет от десет души с анкилозиращ спондилит носят HLA-B27. Не всеки с HLA-B27 развива заболяването, но тези, които носят варианта е до осемдесет пъти по-вероятно да я развият, от тези които не го носят. Въпреки това все още не е известен механизмът чрез който HLA-B27 причинява болест на Бехтерев.

Изследователите са открили, че варианти на гена ERAP1 взаимодействат с HLA-B27 и повлияват на податливостта към заболяването – един от първите потвърдени примери на взаимодействие ген-ген при хора. За лицата, които носят HLA-B27, рискът от развитие на анкилозиращ спондилит намалява четири пъти, ако също носят две копия на защитните варианти на ERAP1.

ERAP1 играе роля в разграждането на протеините в тялото на по-малки молекули, известни като пептиди. Генът взаимодейства с HLA-B27 като повлиява на начина, по който тези пептиди се представят на имунната система. Това е съществен процес за изграждане на имунен отговор при нахлуването на патогените, но когато се осъществява погрешно може да провокира имунната система да причинява възпаление и увреждане на тъканите. Изследователите са открили, че някои варианти на ERAP1 защитават от развитието на анкилозиращ спондилит чрез намаляване на количеството на пептид достъп за HLA-B27 в клетките. Изследователите са на мнение, че инхибиране ERAP1 може да помогне за лечение на състоянието.

Учените също така са анализирали генетичната структура на лица с анкилозиращ спондилит, които не са носители на HLA-B27 вариант и е установена асоциация с няколко генетични региони, за първи път са открити асоциации при HLA-B27 отрицателните лица. Тези открития показват значително сходство между начина, по който HLA-B27 положителни и отрицателни идивиди развиват анкилозиращ спондилит.

ar571-2-l

фиг.2 Компютърен модел на HLA-B27

Проф. Мат Браун от Университета на Куинсланд, Австралия, се казва: “Нашата работа показва голямото значение от съвместяване на генетични с функционални изследвания за определяне на основните биологични явления, които водят до чести заболявания като анкилозиращ спондилит, чиито причини са останали загадка за толкова дълго време.

“В момента, докато имаме ефективно лечение за потискане на възпалението при анкилозиращ спондилит, то нямаме възможност за значително подобряване на дългосрочния му изход, особено на хроничната болка, забележимата загуба на подвижност и инвалидизацията, които са общи последствията от болестта. Трябва да бъдем предпазливи относно обещанието, които тези открития дават. Въпреки всичко те са обещаваща стъпка в правилната посока. “

Професор Алън Силман, медицински директор на Arthritis Research UK, което финансира предварителната работа за генетичните изследвания и разработки казва, че изследването е важно, но добавя, че е необходимо да се продължи преди неговото значение да може да се измери клинично. “Ние подкрепяме допълнителна интензивна работа, която е необходима за да се проучи дали тези генетични региони биха могли да предложат възможности за нови терапевтични подходи”, казва той.

Деби Кук, директор на Националното сдружение „Анкилозиращ спондилит” (UK) добавя: “Ние сме щастливи от резултатите от тези генетични проучвания за анкилозиращ спондилит, които ще ни помогнат да разберем причините за заболяването по-добре, и се надяваме те да доведът до разработване на нови идеи относно неговото лечение. Нашите членове са силно ангажирани в тези проучвания с учени от Университета в Оксфорд през последните 10 години и е добре да се види напредъка, който е постигнат. Отдавна е установено наличието на генетичен елемент в това заболяване и че има тенденция да се проявява като семейна обремененост. Идентифицирането на 14 гена, участващи в този процес очевидно помага да се разберат причините за това.

“През последните десет години нашите членове са дарявали на кръв или слюнка, така че тяхната ДНК да може да бъде анализирана. Добре е да се види, че това наистина глобално сътрудничество с участието на екипи от Австралия и САЩ, както и Обединеното кралство е било толкова полезно. Очакваме с нетърпение по-нататъшното развитие в бъдеще към предотвратяване или лечение на това трайно и болезнено заболяване, което засяга около 200 000 души само във Великобритания “.

Превод: Г.Е.

източник: http://www.eurekalert.org/pub_releases/2011-07/wt-utg070811.php

# # #
Проучването е финансирано отчасти от Arthritis Research Великобритания, WellcomeTrust и the Oxford Comprehensive Biomedical Research Centre ankylosing spondylitis chronic disease cohort.